2023-01-05
mRNA訴訟案件回顧之一：Moderna v. Arbutus
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前文中《mRNA訴訟案件概覽及專利布局分析》，我們梳理歸納了mRNA疫苗領域相關的專利訴訟情況，并針對mRNA分子和陽離子脂質（LNP）遞送載體這兩個細分領域進行了簡單總結。作為專利律師，我們對文中各案也予以關注，其中，Moderna與Arbutus之間的糾紛歷時最長，可得資料最多，因而成為該領域訴訟的研究樣本。希望借由對該案當事雙方的訴訟行為、訴訟策略、以及相關訴訟結果的分析，為國內相關研發機構提供一定參考和借鑒。
Moderna和Arbutus之間的專利糾紛明面上始于2018年2月。彼時，Arbutus剛剛宣稱在一場歷時兩年多的訴訟中獲勝，如愿終止了其與第三方公司之間的專利交叉許可協議。這份協議原本構成Moderna有權使用Arbutus名下LNP技術的重要基石。Moderna迅速做出反應，在協議終止的當月、次月以及第二年1月（即2018年2月、3月和2019年1月）分別針對Arbutus名下的US9404127（下文稱為127號專利）、US9364435（下文稱為435號專利）和US8058069（下文稱為069號專利）的有效性相繼發起挑戰。
如下圖所示，127號、435號和069號專利的挑戰均先后經過向美國專商局審判和上訴委員會（PTAB）提起多方復審（IPR）以及向聯邦巡回上訴法院（CAFC）提起上訴的復雜程序。
目前，三件專利分別處于如下狀態：127號專利被全部無效，435號專利經限縮后部分有效，069號專利全部有效。其中，127號專利上訴程序尚未完結，因此全部無效的決定尚未最終生效；435號和069號專利有效的決定已得到CAFC判決支持。雖然仍存在Moderna向美國最高法院申請再審這一不確定因素，但鑒于再審啟動的非必然性及其成功率，435和069號專利的穩定性已經獲得極大地保證。
專利權人Arbutus的判斷顯然也相同。具體表現為，其于2022年2月正式起訴Moderna在售的mRNA疫苗（mRNA-1273，商品名Spikevax）構成專利侵權，侵權對象為435號專利、069號專利，以及其他四件專利（US8492359、US8822668、US11141378、US9504651）。目前處于無效決定上訴階段的127號專利未被Arbutus作為侵權起訴的權利基礎，這顯然是為了避免兩場同步進行的訴訟之間可能存在對彼此不利的干擾。
Arbutus起訴的6件專利分屬于兩個專利家族。其中，651號專利保護的對象是LNP組合物的制備工藝和專用設備，沒有中國同族。另外5件專利實際上都是069號專利的分案或續案，均要求保護包含核酸與LNP的組合物，彼此之間僅僅在各組分的數值范圍上存在些微差異，屬于典型的“專利叢林”式保護策略。值得注意的是，069號專利具有相應的中國同族專利（ZL200980122413.4），其涵蓋的組分數值范圍更寬，保護范圍甚至大于069號專利。該專利在中國的保護期限至2029年4月方截止，因此構成我們重點關注的對象。
作為核心專利，069專利的權利要求1的中譯文如下所示，其保護的實質上是一種包含核酸與四組分脂質的組合物，其中四種脂質組分均限定有具體的數值范圍：
權利要求1：“一種核酸-脂質顆粒，包含:
(a) 核酸；
(b) 陽離子脂質，其占所述顆粒中存在的總脂質的50 mol%至65 mol%；
(c) 非陽離子脂質，其包括磷脂和膽固醇或其衍生物的混合物，其中所述磷脂占所述顆粒中存在的總脂質的4 mol%至10 mol%（注：相應的中國同族專利為3 mol%至15 mol%），和膽固醇或其衍生物占所述顆粒中存在的總脂質的30 mol%至40 mol%；和
(d) 抑制顆粒聚集的綴合脂質，其占所述顆粒中存在的總脂質的0.5 mol至2 mol。”
與之相對，Moderna使用的對比文件中公開的組合物與069號專利的對比如下表所示：
其中，196號PCT的區別主要在于沒有明確地將磷脂和膽固醇區別為兩個獨立組分，而是將二者上位概括為非陽離子脂質，并且針對各組分均公開了較寬泛的含量范圍。而189號申請在實施例中公開了特定的2:40組合物，所含四種脂質組分均相同，區別僅在于陽離子脂質含量較低，同時膽固醇含量較高。
Moderna一直試圖將上述區別解釋為常規參數的選擇或組合，同時主張現有技術教導了可預見的技術效果，但上述主張始終未得到PTAB和CAFC的認可。我們初步分析，Moderna失利的原因可能包括以下方面：
首先，Moderna在訴訟策略中選擇的最接近現有技術均為專利權人Acuitas或其前身公司的專利申請，并且所挑選的具體實施例組合物（2:30或2:40）也均是被訴069號專利中作為主要對比例的組合物，換言之，Moderna選擇的無效思路恰恰采用了專利權人在撰寫專利之初就最精心防備的思路，專利權人有充分而詳實的內部和外部證據回應Moderna在整個訴訟過程中的質疑，使整個訴訟處處陷于以虛對實、以弱對強的艱難境地。
其次，Moderna的主要攻擊點之一在于069號專利僅僅涉及參數的調整。根據美國的相關審查實踐和判例，評判這類發明的創造性時通常會考慮以下兩類因素：
一是考慮這類參數本身是否屬于“結果效應變量（result-effective variable）”，即，本領域技術人員能夠合理預期到其調整結果的參數。如果缺乏這樣的合理預期，那么即使參數本身是常規參數，甚至結果也并無顯著差異，本領域技術人員仍然可能缺乏調整動機，從而具有非顯而易見性。例如本案中的磷脂成分。對此，Moderna僅僅舉證一篇非專利文獻和專家證言，這樣的舉證力度顯然未能充分說服法庭與合議組。
二是考慮技術效果是否具有可預見性。這也是069號專利創造性最終被認可的關鍵所在。對此，Moderna提供了多篇現有技術，試圖證明本領域對于任何一種LNP組分的調整效果都進行過充分研究并且可以預期其調整結果。但是，作為外部證據，這些對比文件的實驗設計思路和證明力度顯然不如專利權人精心設計過的涉案專利說明書，最終未能動搖法院和PTAB對于069號專利記載效果的認可。不僅如此，多份對比文件之間難以避免地存在不協調、甚至矛盾之處，反而促使法官更加認可涉案專利效果的不可預見性。例如，對比文件中的2:40組合物的組成比2:30組合物更接近069號專利，但其體內效果反而不如后者，法官認為這實際上反證了涉案專利是不可預見的。
此外，Moderna方證人在并行的435號專利無效訴訟中的證言，對于069號專利無效的結果也產生了較為不利的影響。其在另案證言中提到，確定非陽離子脂質的特定數值范圍并非簡單優化（not simple optimization），需要進行大量超出必要限度的實驗（undue experimentation）。法院認為該證言也佐證了069號專利效果的不可預見。
至于Moderna與Arbutus之間的侵權之訴，目前尚未出現實質性進展。但是，Moderna于2022年5月提交駁回訴訟的動議已經于2022年12月2日被駁回，其呼吁美國政府基于重大公眾利益而介入訴訟的免責請求可能也暗示了其對于贏得侵權訴訟并無充足信心，因此該案有可能最終走向庭外和解。對于此案進展，我們保持關注。
069號專利在美國的無效和訴訟結果對于試圖運用LNP脂質遞送技術的企業而言難言樂觀。根據我們收集的資料，早在疫情之前，專利權人Arbutus對LNP技術的專利許可費開價可能已超過1億美元，根據其官網公布的最新幾起許可交易，許可費打包總額已增至幾倍。此次贏得Moderna的專利訴訟，無疑將進一步鞏固其對于專利穩定性和高額許可費的信心。
總體來說，本案中的當事雙方均表現出值得學習和借鑒之處。從Moderna獲得的教訓自不必說，作為另一方當事人，專利權人Arbutus不僅長年深耕技術，而且高度重視對技術的知識產權保護，其幾次在關鍵節點動用法律武器保護知識產權資產的魄力和眼光也令人印象深刻。
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